O Seminário Presbiteriano do Sul nasceu, oficialmente, no dia 8 de setembro de 1888, quando o Sínodo da Igreja Presbiteriana do Brasil aprovou o relatório da comissão nomeada para tratar da criação de uma escola para formar pastores. Mas o início das aulas só ocorreu no dia 15 de novembro de 1892, quando o Seminário foi instalado em Nova Friburgo, Estado do Rio de Janeiro. Dois anos depois, o Seminário foi transferido para São Paulo, capital, onde começou a funcionar no dia 25 de janeiro de 1895. Em 1907, o Seminário foi transferido para Campinas, sendo instalado nos prédios do Colégio Internacional que, devido à epidemia de febre amarela, havia sido transferido para Lavras, Estado de Minas Gerais.
Em 1929 cogitou-se da volta do Seminário para São Paulo. A Igreja Presbiteriana do Brasil chegou a adquirir um terreno no bairro Indianápolis para construção da sede do educandário, mas a crise financeira que atingiu nosso país inviabilizou o projeto. A partir de 1949, o Seminário passou a funcionar em sua sede própria localizada na Avenida Brasil nº 1.200, Bairro Jardim Guanabara, em uma àrea de 19.000 metros quadrados, ocupando todo o quarteirão.