Inaugurado em 12 de setembro de 1909, com o nome de "Hospital de Caridade Juvino Barreto", numa homenagem ao homem que foi em sua vida modelo de bondade e altruísmo. Foi instalado em uma antiga casa de veraneio, funcionando inicialmente com 18 leitos, sob a direção do médico Januário Cicco que, sozinho, administrava e prestava assistência aos doentes internados e ambulatoriais da cidade.
Em outubro de 1935, o Hospital mudava de nome, passando a ser "Hospital Miguel Couto".
Em 05 de fevereiro de 1955, é criada a Faculdade de Medicina, tornando-se o Hospital o campo das práticas para todos os cursos da área de saúde.
Assim, em 1960, o Hospital assume a personalidade de Hospital-Escola, integrando-se à UFRN, passando a denominar-se "Hospital das Clínicas". Com a sua federalização ficou assegurada a sua manutenção, através do Ministério da Educação, nas funções de Ensino, Pesquisa e Extensão.
Até novembro de 1984 manteve essa denominação, quando então passou a ser chamado de "Hospital Universitário Onofre Lopes", em homenagem ao criador da Universidade Federal do Rio Grande do Norte.